Трамадол необычен тем, что сочетает слабое действие на опиоидные рецепторы с влиянием на обратный захват серотонина и норадреналина. Дополнительно фермент CYP2D6 образует метаболит M1, который связывается с опиоидными рецепторами заметно сильнее исходного вещества.
Активность CYP2D6 различается генетически и меняется под действием лекарств. У медленных метаболизаторов M1 образуется меньше, а у ультрабыстрых — больше и быстрее. Поэтому одинаковый приём может дать недостаточное обезболивание одному человеку и опасное угнетение дыхания другому.
Серотонинергическая часть механизма создаёт риск серотонинового синдрома, особенно при сочетании с антидепрессантами и другими веществами, усиливающими серотонин. Возможные признаки — возбуждение, потливость, тремор, диарея, высокая температура, мышечная ригидность и изменения сознания. Трамадол также способен снижать судорожный порог.
В пользовательских рассказах встречаются и обезболивание с сохранением активности, и тошнота, головокружение, зуд, сонливость, тревога или тяжёлая отмена. Такие истории хорошо показывают вариабельность, но не позволяют безопасно предсказать индивидуальную реакцию.
Трамадол нельзя оценивать как «лёгкий опиоид». Его двойной механизм и зависимость от CYP2D6 делают взаимодействия сложнее, а сочетание с алкоголем, седативными средствами или другими опиоидами может привести к смертельно опасному угнетению дыхания.